锂盐疗效不佳的四类预测因素：基线焦虑在列 | 研究速递

医脉通导读

本项多中心前瞻性研究显示，基线显著焦虑、特定临床特征（如偏头痛史、自杀观念/未遂史、混合发作史、慢性迁延性病程）、功能损害、不良生活经历（如童年期躯体虐待史、近期负性生活事件）四大类因素均与锂盐疗效不佳显著相关。

如果上述结果能够在日后的研究中得到验证，将与锂盐疗效理想的预测因素共同完善治疗转归的预测图谱，提高患者的净获益。

锂盐早年用于治疗痛风，1949年被John Cade引进精神科临床后，逐渐成为双相障碍（BD）治疗的「金标准」。近年来发现，锂盐还拥有抗自杀、神经保护效应等潜力，其临床应用不足的现象也得到了越来越多的重视，大有「翻红」之势。

然而，也有很多双相障碍患者对锂盐的反应并不理想。通过前瞻性研究探索锂盐治疗反应不佳的预测因素，有助于降低试错成本，尤其是此类耐受性顾虑较多、监测较繁琐的药物。

研究简介

通过分析双相障碍药物基因组学研究（PGBD）的数据，美国Johns Hopkins大学布隆伯格公共卫生学院Yian Lin等探讨了锂盐治疗效果不佳的预测因素。该研究4月2日在线发表于Bipolar Disord.。

PGBD为一项全球多中心前瞻性研究，共有美国、挪威、加拿大的11个研究中心参与。简言之，受试者均为18岁及以上双相 I 型患者，包括以下两类情况：1. 当前使用锂盐单药治疗病情平稳，过去6个月内未出现心境发作；2. 既往从未或当前未使用锂盐，过去12个月内曾有至少一次心境发作，目前至少存在轻度症状，定义为临床总体印象-严重度量表（CGI-S）≥3。

首先，第二类患者在最长16周的稳定期内逐渐转换至锂盐灵活剂量单药治疗，其中一部分患者达到了持续临床缓解，定义为4周的观察期内CGI-S持续＜3。随后，这些患者与第一类患者进入为期2年的维持期，继续使用锂盐单药治疗，每2个月评估一次疗效。

本项研究的转归指标为治疗失败，包括以下两类情况：1. 稳定期内，锂盐单药治疗下无法达到临床缓解；2. 维持期内，锂盐单药治疗下出现复发，定义为CGI-S≥5的躁狂/混合发作、持续至少4周的重性抑郁发作、需要精神科住院治疗等。研究者评估了一系列因素与上述转归指标的相关性，以及上述因素组合对治疗失败的预测效力。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献。

研究结果

研究共纳入345名患者，其中194人成功进入维持期。未能进入维持期的151人中，有60人未能实现临床缓解，另外91人因其他原因（如撤回知情同意、副作用无法耐受、治疗不依从等）退出研究。

进入维持期的194名患者中，88人在锂盐单药治疗下持续未复发，41人复发，65人因其他原因（如撤回知情同意、副作用无法耐受、治疗不依从）等退出研究。

Cox风险比例回归模型显示，一系列因素与锂盐治疗失败显著相关（p＜0.05）。研究者将这些因素分为以下四类：

一、基线焦虑严重度

作为连续变量，基线HAM-A总分较高与锂盐治疗失败显著相关（HR 1.05, 95%CI 1.03-1.08）；作为分类变量，即无、轻、中、重度焦虑，基线焦虑严重度同样与锂盐治疗失败显著相关。

值得注意的是，既往焦虑障碍诊断并非锂盐治疗失败的预测因素，提示此时基线症状较终生诊断更重要。

二、临床特征

一些特定的临床特征，包括偏头痛病史（HR 1.62, 95%CI 1.03-2.55），自杀倾向史，混合发作史（HR 1.60, 95%CI 1.01-2.53），以及慢性迁延性病程（相比于发作性病程，HR 2.92, 95%CI 1.76-4.83），均与锂盐治疗失败显著相关。

自杀观念（HR 1.65, 95%CI 0.95-2.86）与自杀未遂（HR 2.03, 95%CI 1.16-3.53）的相关结果提示，自杀倾向史与锂盐治疗失败的风险似乎呈现一定的量效关系。

三、日常功能

无论是医师评定的终生残疾（相比于非残疾，HR 1.80, 95%CI 1.13-2.86），还是患者基于席汉残疾量表自评的基线残疾程度（连续变量，HR 1.06, 95%CI 1.03-1.08），均与锂盐治疗失败显著相关。

此外，患者自评的工作、家庭、社会生活功能残疾同样与锂盐治疗失败显著相关。

四、不良生活经历

童年期躯体虐待史（HR 1.97, 95% CI 1.28-3.03），以及近期负性生活事件（HR 1.02, 95%CI 1.00-1.03），均与锂盐治疗失败显著相关。

上述临床预测因素与锂盐治疗失败的相关性在稳定/观察期及维持期内无显著差异（所有P>0.05）。

受试者工作特征曲线（ROC）分析则显示，纳入上述全部预测因素及基线变量时，预测锂盐治疗失败的曲线下面积（AUC）为0.74，有显著性意义（p=0.0001）。

结论

作者指出，基于上述结果，基线焦虑症状、特定临床特征（如偏头痛史、混合发作史）、功能损害、不良生活经历等一系列因素，均与锂盐治疗无法实现持续缓解或维持治疗下复发显著相关。相比于回顾性评估，本项研究所采用的前瞻性设计可能尤其有价值。

本项研究的发现与既往文献有一定重叠；比较独特的是，本项研究还发现了焦虑症状、偏头痛史、自杀观念/未遂史、混合发作与锂盐治疗失败的相关性。如果上述结果能够在日后的研究中得到验证，将与锂盐疗效理想的预测因素共同完善治疗转归的预测图谱，提高患者的净获益。

文献索引：Lin Y, Maihofer AX, Stapp E, et al. Clinical Predictors of Non-Response to Lithium Treatment in The Pharmacogenomics of Bipolar Disorder (PGBD) Study. Bipolar Disord. 2021 Apr 2. doi: 10.1111/bdi.13078. Epub ahead of print. PMID: 33797828.

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